Żydzi zaczęli osiedlać się w Horodence od XVI wieku. Po nadaniu miastu Gorodenko praw magdeburskich społeczność żydowska znacznie się rozrosła. W 1743 r. Mikołaj Potocki nadał Żydom Horodenki przywileje w handlu i rzemiośle, dla gminy wydzielono miejsce na budowę cmentarza i synagogi. W XVIII w. wybitną postacią związaną z synagogą horodenkowską był uczeń Bal-Szem-Towa Nachmana (zm. 1780 r.). W latach 1898–1914 w Horodence działała szkoła ogólnokształcąca Fundacji Barona Hirsza.
Wielka Synagoga Gorodenko została zbudowana na miejscu starej drewnianej synagogi, spalonej przez wojska rosyjskie w 1915 r. (wówczas po pożarze pozostały tylko mury). W latach dwudziestych XX w. dokonano przebudowy Wielkiej Synagogi Horodenkiwskiej. W wyniku przebudowy synagoga uzyskała wystrój eklektyczny z elementami klasycznymi i nowoczesnymi.
Po zakończeniu II wojny światowej zbezczeszczoną synagogę opuszczono, a społeczność żydowska nie odrodziła się. Początkowo znajdowała się tu konwojówka, dziś dawna synagoga pełni funkcję sali gimnastycznej.
